Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastější leukémie dospělých a vzniká maligní přeměnou B lymfocytů – tedy buněk, které normálně chrání tělo proti infekci tím, že produkují protilátky. Její léčba v posledních letech zaznamenala obrovský pokrok díky takzvaným BCR inhibitorům – chytrým lékům, které blokují klíčové signální dráhy nutné pro přežívání a množení leukemických buněk. Přesto tyto léky pacienty zcela nevyléčí a dříve či později se objeví rezistence, tedy schopnost nádorových buněk přežít léčbu a terapii obejít.
Prof. Marek Mráz se svým týmem se snaží popsat právě ony mechanismy rezistence a na základě těchto poznatků navrhovat potenciálně vhodnou kombinační léčbu. Zatímco u části pacientů lze selhání léčby BCR inhibitory vysvětlit mutacemi v genech, u více než poloviny žádné genetické změny nenajdeme. Tým proto ukázal, že leukemické buňky se dokážou přizpůsobit i bez mutací – například aktivací dalších proteinů, které jim pomáhají přežít i v přítomnosti léku. Jako první popsali roli proteinu GAB1 a získali patent na vývoj jeho inhibitorů, které v laboratorních testech dokázaly rakovinné buňky účinně ničit. Tyto nové molekuly navíc vykazují potenciál i u jiné, velmi agresivní leukémie – akutní myeloidní leukémie, kde je velká potřeba nových léčebných postupů. Dalším objevem byla úloha proteinu FOXO1, který pomáhá spustit rezistenci na léčbu u cca dvou třetin pacientů. Jeho blokace se ukázala jako vysoce toxická pro CLL buňky, což otevírá cestu k využití již vyvíjených FOXO1 inhibitorů, původně zamýšlených pro léčbu diabetu, i v onkologii.
Tým také ukázal, že BCR inhibitory nezasahují jen nádorové buňky samotné, ale ovlivňují i jejich „spojence“ – buňky imunitního systému, které jim poskytují růstové signály (především T lymfocyty). To vysvětluje, proč jsou tyto léky tak účinné, ale zároveň také proč některé kombinace s jinými léky nefungují, jak se původně očekávalo. Tým prof. Mráze popsal, že hladiny jedné z molekul vystavených na povrchu nádorových buněk tzv. CD20 molekuly jsou řízeni interakcí nádorových B buněk a T lymfocytů. CD20 se používá jako terapeutický cíl, ale její hladiny jsou výrazně sníženy při podávání BCR inhibitorů v důsledku porušení interakce B a T buněk, což je poznatek, který vysvětlil klinicky špatnou účinnost kombinace BCR inhibitorů s anti-CD20 léčivem rituximabem.
Výzkum prof. Mráze tak odhalil úplně nové způsoby, jak rakovinné buňky unikají cílené léčbě, a zároveň navrhl cesty, jak je znovu zasáhnout – ať už pomocí nových léků vyvíjených na jeho pracovišti, nebo chytrým využitím látek z jiných oblastí medicíny. Díky tomu se otevírá možnost účinnější léčby nejen CLL, ale i dalších závažných leukémií.